公司介绍研发实力资质证书我们的优势服务客户新闻资讯资料下载行业科普客户问答甲醛净通用醛味净板材醛味净水性蜡油漆祛味剂综合治理液光催化剂自清洁纳米涂层抑菌清新剂-浓缩液基材保护剂(PTA)烟味净车味净室内空气治理产品甲醛净通用醛味净板材醛味净水性蜡油漆祛味剂光催化剂抑菌清新剂-浓缩液烟味净车味净家庭净化消费产品臭氧分解催化剂丝网光催化剂酸碱气体吸收剂玻璃管光催化剂净化设备组件材料光催化空气净化机光催化新风系统光催化无菌消毒系统冰箱冷库果蔬保鲜系统联合光催化油烟气净化机联合光催化VOCs与恶臭净化技术室内空气检测室内空气治理医用无菌空气净化机医疗健康食品保障河道水系光催化治理道路尾气光催化治理建筑物表面自清洁环境质量汽车车内污染治理兴澄特钢项目扬州完美日化项目长沙新奥燃气有限公司办公大楼大唐华银电力余姚市四明湖国际会议中心西安曲江新区政务服务中心浙江图盛输变电工程有限公司温州瓯海分公司爱尔眼科华汇招商中心商用建筑石家庄悦景园实木家具治理奥迪汽车治理九玺台公馆民用建筑江阴云亭实验小学交通银行浦发银行长沙分行办公大楼宁乡市民馆岳麓区人民法院图书馆长沙友好医院南京动车组软卧车厢滁州图书馆南通雅居乐幼儿园检测苏州吴江区思贤幼儿园公共设施工业医院服务流程在线预约客服中心下载中心销售网络客户评价注意事项招商加盟人才招聘联系我们
全国服务热线
13913887350
南通88805新浦京登录入口环保科技有限公司
新闻详情

《自然》重磅:PM2.5唤醒肺癌种子!科学家首次发现,PM2.5在肺部制造炎症环境,驱动携带EGFR等突变的正常细胞恶变

细颗粒物(PM2.5)增加肺癌风险的方式,我们之前的理解可能错了。


近日,由英国弗朗西斯·克里克研究所Charles Swanton领衔的国际团队,在顶级期刊《自然》以封面论文的形式发表重磅研究成果,揭开了PM2.5驱动肺癌的机制[1]。


他们发现,PM2.5没有在肺细胞中诱发新的促癌突变,而是促进大量巨噬细胞进入肺组织,释放IL-1β创造炎性环境,让肺部原本存在的携带致癌突变(EGFRKRAS)的正常肺细胞恶变,成为肺癌的种子


他们还分析了英国、加拿大、中国和韩国32957名肺癌患者的数据,发现3年的高PM2.5暴露可能就足以使EGFR突变驱动的肺癌发生。这或许在一定程度上也解释了为什么中国肺癌患者EGFR突变携带率较高。


图片

论文首页截图


空气污染对人类的健康有重大威胁。


世界卫生组织在2021年发布的报告显示,空气污染每年造成700万人死亡,其中99%的人生活在空气质量较差(年平均污染物超过5μg/m³)的地区[2]。


虽然已经有很多研究发现PM2.5与患心脏病或肺癌等疾病的风险增加发生有关[2],但是科学家对空气污染导致肺癌具体机制还缺乏清晰的认知。


要想解决问题,首先就得提出一个好的假设。对于空气污染导致肺癌的原因,Swanton团队有自己的想法。


他们注意到,最近三四年的一些研究数据表明,许多致癌物不会在肿瘤中留下可检测的DNA突变特征[4,5];而且在从不吸烟的肺癌患者(LCINS)肿瘤中,也没有发现外源性致癌基因突变[6,7]。


他们在分析TRACERx 421队列中的肺腺癌基因组后发现,在7-12%的吸烟者肺癌患者的肿瘤中也没有找到吸烟相关的致癌突变特征。


以上数据促使Swanton团队提出一个假设:空气污染物可能会促进肺组织微环境的炎症变化,使预先存在的突变克隆增殖,进而引发癌症。简单来说,空气污染没有诱发突变,而是把携带突变的健康肺细胞推上了癌变之路。


图片


有了这个假设,研究方向一下子就变得清晰了。


他们选择研究由EGFR突变驱动的肺癌与空气污染之间的关系。原因很简单,EGFR突变在从不吸烟的肺癌患者中流行率很高,远高于吸烟的肺癌患者。因此,或许就是空气污染改变了肺组织的微环境,推动了EGFR突变驱动肺癌的发生


接下来,他们详细研究了英国、加拿大、韩国和中国台湾肺癌患者基因组数据和当地PM2.5数据,发现与低暴露(<6.77μg/m³)相比,高暴露(>7.27μg/m³)3年后,EGFR驱动的肺癌病例的频率明显更高(40% vs 73%,P=0.03)


他们还分析了英国生物库中407509名参与者的数据,发现PM2.5水平与肺癌总体发病率有关(HR=1.08,P≤0.001)。这说明,空气污染对肺癌的驱动作用不限于EGFR驱动的肺癌。


基于以上研究结果,他们认为,EGFR驱动的肺癌发病率与PM2.5暴露水平之间存在关联,而且3年的空气污染暴露就足以让这种关联显现出来。


图片

不同国家或地区EGFR突变驱动肺癌与PM2.5之间的关系


人体内发现的相关性,需要在小鼠身上揭示背后的机制。


Swanton团队让肺部表达EGFRL858R的肺腺癌小鼠模型,分别暴露于PBS、5μg和50μg的细颗粒物。他们发现与PBS对照组相比,露于5μg和50μg细颗粒物的小鼠肺部肿瘤负担更大,而且呈现出剂量依赖性


图片

细颗粒物暴露导致小鼠肺部出现更多肿瘤


EGFRL858R的表达限制在肺泡II型上皮细胞(AT2)内,细颗粒物也增加了肿瘤的负担。更让人吃惊的是,即使EGFRL858R诱导表达之前暴露于细颗粒物也会增加肺部肿瘤负担。同样地,KRASG12D肺癌小鼠模型中,暴露于细颗粒物也会增加肺部肿瘤负担。


这些数据共同表明,在致癌的KRASEGFR小鼠模型中,无论是在致癌基因表达之前还是表达之后暴露于细颗粒物,都可以促进肺部肿瘤的进展。


那暴露于细颗粒物之后,小鼠肺部的基因突变增加了吗?答案是没有。免疫系统在这个过程中又起到了什么作用呢?答案竟然是,必不可少。也就是说,细颗粒物促癌确实不是通过增加突变实现的,而是依赖于免疫系统,一旦小鼠免疫缺陷,细颗粒物就没有促癌作用了!


图片

在免疫缺陷小鼠体内,细颗粒物不促癌


如此看来,肯定又是哪种免疫细胞帮了倒忙或者干脆叛变了。


介导有毒颗粒物诱发肺部局部免疫反应的巨噬细胞[9],进入Swanton团队的视线。而且研究数据也表明,短暂的细颗粒物暴露之后,浸润到肺部的巨噬细胞持续增加。几年前也有研究发现,肺部巨噬细胞在暴露于细颗粒物后,会释放炎症细胞因子[11]。因此,Swanton团队推测,巨噬细胞可能在细颗粒物促癌的过程中发挥着核心作用。


事实确实如此,Swanton团队发现,在细颗粒物的刺激下,巨噬细胞会释放IL-1β,IL-1β信号是促进细颗粒物介导EGFR驱动的肺癌所必需的,用抗IL-1β抗体阻断这一过程,可以抑制细颗粒物的促癌作用。


那么正常的肺上皮细胞暴露于细颗粒物之后会出现哪些变化呢?又为何会变成癌细胞呢?


基于肺组织的转录组数据,Swanton团队发现与AT2处于祖细胞(成体干细胞)状态和巨噬细胞招募有关的基因表达上调。他们回顾性分析一个人体研究的数据之后,也发现了类似的现象。也就是说,EGFRL858R AT2细胞在暴露于细颗粒物后,会发生转录重编程,进入有侵略性的祖细胞状态。值得一提的是,只有在EGFRL858R和细颗粒物同时存在的情况下,AT2才能进入祖细胞状态。


再结合前面巨噬细胞的研究数据,Swanton团队复原了细颗粒物诱发肺癌的全过程:在细颗粒物的刺激下,肺上皮细胞会招募巨噬细胞进入肺部,细颗粒物又刺激巨噬细胞释放IL-1β,导致EGFRL858R AT2重编程,进入祖细胞状态,成为启动肺癌的种子。


图片

机制示意图


如此看来,携带EGFRKRAS突变的人,如果生活在空气污染严重的地区,那就有些危险了。


为了初步了解人群中携带EGFRKRAS突变的比例,Swanton团队分析了不同队列的监测数据。他们在一个有295例健康肺组织样本的队列中,发现54例(18%)携带有EGFR驱动突变;在81个健康肺组织样本中,发现43个(53%)携带有KRAS驱动突变。还有个更具体的数据是,在每554500个健康肺细胞中才有1个携带致癌性EGFR突变的细胞。此外,他们还发现,年龄与突变数之间存在显著的相关性。


总的来说,Swanton团队的这个研究再次证实了空气污染与肺癌之间存在因果关系,还破解了背后的机制,让我们对空气污染促肺癌有了更深入的了解。


图片

《自然》封面


我还记得,大约在5年前,科学家开始关注健康组织中的体细胞突变情况。当时,他们的研究结果让我大吃一惊,因为研究数据表明几乎人人都携带基因突变,而且33%的人还携带有癌症相关突变[12,13]。


在一定程度上,Swanton团队再次证明了健康组织中确实存在致癌突变。更重要的是,Swanton团队的研究让我们意识到,这些因增殖而出现自发基因突变的正常细胞,在外界环境(例如PM2.5)的影响下,就有可能往恶性方向发展,导致癌症的发生。


如果随着年龄的增长,体细胞突变的发生和积累是不可改变的,那么我们确实该保护好我们的生存环境了,降低外界刺激增加癌症风险的可能性。另外,这个研究还有个预防癌症的启示,或许抗炎可以预防此类癌症的发生。